Poveglia je nekada bila dom više od 160 hiljada zaraženih ljudi, koji su ostavljeni i osuđeni na čekanje smrti na izoliranom otoku. Toliko je dugo služio kao karantena da postoje brojne glasine kako preko 50 posto tla samog otoka čine ljudski ostaci – a one su dokazane nedavno.
Arheolozi su tamo otkrili masovnu grobnicu kolosalnih proporcija na obližnjim otocima Lazzareto Vecchio i Lazaretto Nuovo. U njoj su pronađeni ostaci ljudskih žrtava zaraženih kugom. Sam se otok Poveglia prvi put spominje u kronikama 421., kad su ljudi iz Padue i Estea na njemu pronašli utočište pred barbarskim invazijama. U 9. st, je populacija otoka počela rasti, kao i njegova važnost. Kad je 1379. Veneciju napala Genovska flota, ljudi s otoka su preseljeni na Giudeccu, a otok je ostao nenaseljen.
Dužd je 1527. ponudio otok Kamaldolijancima, no oni su ga odbili. Od 1645. pa nadalje venecijanska je vlada sagradila pet oktogonalnih utvrda za zaštitu i kontrolu ulaza u lagunu, a oktogon na Povegliji je jedan od njih četiri koji postoji i danas. Otok je 1776. došao pod jurisdikciju Ureda za javno zdravstvo (Magistrato alla Sanita) te je postao kontrolna točka za sve ljude i robu koja dolazi i odlazi iz Venecije brodom.
Bilo je nekoliko slučajeva kuge na dva broda 1793., pa je od tada otok pretvoren u karantenu za oboljele od kuge, odnosno u privremenu izolacijsku stanicu za bolesne. Ta je uloga postala stalna 1805. s proglasom Napoleona Bonapartea, a bolnica je zatvorena 1814. No, otok je za karantenu ponovno u funkciji u 20 stoljeće, no 1922. postojeće su zgrade pretvorene u azil za mentalno bolesne i one kojima je potrebna dugoročna njega. Postoje brojne glasine kako su se tamo obavljali pokusi lobotomijom na pacijentima.
Tokom desetljeća počele su kolati i takve priče da su liječnika koji ih je obavljao, kasnije navodno progonili duhovi pacijenata čije je živote uništio, a postoje zapisi o trome kako je počinio samoubojstvo bacivši se s bolničkog tornja. Bolnica je napokon zatvorena 1968, a otok potpuno napušten. Otok je nekoliko puta bio istraživan u zabavnim emisijama koje radnju pletu oko navodnih paranormalnih pojava, a postao je i predložak radnje mračne poljske novele pod imenom ‘Jesi li živ’ u kojima djevojčica i dječak oboljeli od kuge pokušavaju pobjeći s njega.
